Majoriti 757 digunakan untuk perkhidmatan dalam negeri bagi penerbangan-penerbangan Amerika Syarikat. Sesetengah penerbangan seperti Royal Brunei, Royal Nepal Airlines dan Icelandair menggunakan 757 untuk penerbangan antarabangsa mereka. Bagi kebanyakkan negara dunia ketiga, 757 merupakan pengganti yang sesuai untuk 707

Pada mulanya, 757 merupakan sebuah model yang berjaya tetapi pada pertengahan 1990, jualannya menurun secara drastik. 757 pada mulanya digunakan untuk laluan yang jauh dan tidak sibuk. Tetapi, selepas laluan ini mula sibuk, 757 digantikan dengan pesawat berbadan lebar yang lebih ekonomik. Bagi laluan berjulat pendek, keluarga 737 dan A320 lebih sesuai digunakan. Bagi menerbangkan lebih ramai penumpang, 737-900 dan A321 digunakan kerana lebih ekonomik.